DYE INGRESS, UNA POBRE APUESTA EN UN JUEGO DE ALTO RIESGO
El método de prueba de ingreso de tinte continúa
siendo un método de prueba utilizado para la integridad
del cierre de contenedores (CCI) dentro de la industria
farmacéutica. Para alto riesgo aplicaciones parenterales
este método no es adecuado enfoque debido a la
fiabilidad del método y la medida. Para aplicaciones con
fármacos de moléculas grandes o para formatos de
envases inyectables precargados, el uso de un tinte, el
método de prueba de ingreso simplemente no
funcionará. Hay una campaña activa para comprender
todas las dinámicas y implicaciones de implementar un
método de prueba CCI. La transición a un método de
prueba determinista para alto riesgo para aplicaciones
CCI son una cuestión de sentido común para seguridad
del paciente.
La revisión de agosto de 2016 de los Estados
Unidos Capítulo 1207 de la Farmacopea (USP)
“Integridad del paquete Evaluación: productos
estériles”, establece un plan para métodos de prueba
más deterministas. El documento conduce una
agenda clara, fomentando la validación de los factores
que enfrentan cualquier método de prueba. La USP 1207
no rechaza el uso del método de ingreso de tinte, en
base excluiría su uso para muchas aplicaciones. USP
1207 no es pionera en términos de enfoque prescrito
para el control de calidad, simplemente aclara que los
métodos de prueba usados tradicionalmente pueden
tener limitaciones significativas.
Nuevos conceptos como el máximo permitido
Límite de fuga (MALL) cambia el pensamiento
convencional relacionados con CCI. Todos los
contenedores gotean hasta cierto punto. Comprender
qué nivel de fuga, ya sea a través de investigación o
mediante investigación, proporciona los requisitos para
la seguridad del paciente. Ese requisito puede luego se
utilizará para identificar el método de prueba apropiado.
Para las clases de productos parenterales, los defectos
en el rango de micrómetros se consideran crítico.Hasta la fecha, la crítica principal de la prueba de ingreso de tinte ha sido la subjetividad de la inspección visual. Con
la proliferación actual de grandes tratamientos de moléculas, el caso contra la entrada de tinte debe restablecerse el
método. Hay una mayor limitación al método de ingreso de tinte asociado con la física real de la prueba.
LA ENTRADA DE TINTE
No existe un estándar global para el método de prueba de ingreso de tinte, y es importante tener en cuenta que
diferentes reguladores difieren en su enfoque prescrito. El método de entrada de tinte es similar al baño de agua, pero
requiere una serie de eventos que ocurren para que un defecto sea detectado de manera efectiva. El método comienza
con (1) sumergir el contenedor debajo de una solución de tinte dentro de un recipiente de vacío y jalar vacío en el
recipiente. (2) Debajo del vacío un defecto a la muestra necesitaría filtrar el contenido en la solución de tinte. (3) Al
devolver el recipiente a la presión atmosférica. El vacío desarrollado dentro del recipiente en la etapa (2) haría que el tinte
regresara al recipiente.
Los principales desafíos probabilísticos que enfrenta el ingreso de tinte están asociados con la etapa (2) del ciclo de
prueba:
- Es necesario evacuar suficiente volumen del recipiente durante la etapa (2) del ciclo para crear suficiente vacío en el
interior el recipiente para extraer el tinte en el recipiente.
- Si hay poco o ningún aire dentro del recipiente, se generará poca o ninguna fuerza en la etapa (2) para extraer líquido
del envase. En esta circunstancia, la entrada de tinte en la etapa (3) es altamente probabilística.
- Si hay aire en el recipiente, las propiedades químicas del contenido del recipiente determinarán la eficacia del fluido. El
contenido puede filtrarse fuera del recipiente durante la etapa (2). El vacío aplicado en la etapa (2) será menos efectivo
al estirar líquido del recipiente, especialmente con líquidos más viscosos. [4]
Los factores que afectarán un método de prueba de fugas por entrada de tinte incluyen la tensión superficial del
baño de tinte, los niveles de prueba de presión del método, espacio de cabeza del recipiente y química del producto. La
FDA y la EMA requieren que las pruebas de CCI sean realizadas con producto real o producto que imita las condiciones
físicas y químicas del producto natural. Generalmente, hay poca estandarización para la prueba de ingreso de tinte, y el
impacto de las condiciones del envase y del producto en el método, el rendimiento impide aún más la capacidad del
método. [4] Los productos de moléculas grandes impedirán en gran medida la fuga del producto. durante el método de
prueba, lo que evita que el tinte penetre en un defecto en la etapa final de la prueba
INVESTIGACION RECIENTE
Investigaciones recientes han intentado apoyar el uso de la entrada de tinte. El estudio implementó el uso de micro
capilares como el defecto para sus controles positivos. Independientemente del diámetro interno de los micro capilares,
el estudio no logra reconocer o eliminar las falsas implicaciones creadas por el uso de micro capilares. Fundamentalmente
los capilares no interactúan con tinte o producto azul de la forma en que lo hace un defecto crítico normal.
El uso de capilares y micropipetas se realiza por efecto de la tensión superficial del líquido y la física asociada del
volumen capilar. Toda la investigación que ha defendido el uso del método de prueba de ingreso de tinte solo ha utilizado
capilares como un defecto o un vial con volumen de espacio de cabeza como el recipiente de elección para producir
resultados favorables. Toda la investigación que han identificó la entrada de tinte como probabilística e ineficaz han
utilizado fugas en el cuerpo de vidrio del recipiente o han utilizó dispositivos inyectables precargados con poco o ningún
espacio de cabeza
EL CAMINO HACIA ADELANTE
Existen muchas alternativas al método de ingreso de tinte. USP 1207 no solo creó una lista extensa de métodos
deterministas efectivos, también describe cada método en detalle sin llegar a describir exactamente cómo ejecutar el
método. La investigación científica actual ha definido normas apropiadas para la integridad eficaz del cierre de envases.
La aplicación amplia e indiscriminada de cualquier método sin una validación completa conducirá a fallas críticas.
Reconocer cuándo un método es apropiado y efectivo para establecer la integridad del cierre del contenedor es vital para
cualquier el éxito de la organización. Las distintas decisiones que se toman para lograr la seguridad del paciente tienen
efectos duraderos en una organización.
REFERENCIAS
- United States Pharmacopeia. USP Regulatory Guidance Document: Chapter 1207 Package Integrity Evaluation—Sterile Products.
- Kirsch, Lee E., Lida Nguyen, Craig S. Moeckly, and Ronald Gerth. “Pharmaceutical Container/Closure Integrity. II: The Relationship Between Microbial Ingress
and Helium Leak Rates in Rubber-Stoppered Glass Vials.” PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 51, no. 5 (September–October 1997):
195–202.
- Victor, Ken G., Lauren Levac, Michael Timmins, and James Veale. “Method Development for Container Closure Integrity Evaluation via Headspace Gas Ingress
by Using Frequency Modulation Spectroscopy.” Journal of Pharmaceutical Science and Technology 71, no. 6 (November–December 2017): 429–53.
doi:10.5731/pdajpst.2017.007518
- Wolf, Heinz, Tony Stauffer, Shu-Chen Y Chen, Yoojin Lee, Ronald Forster, Miron Ludzinski, Madhav Kamat, Brian Mulhall, and Dana Morton Guazzo. “Vacuum
Decay Container/Closure Integrity Testing Technology. Part 2. Comparison to Dye Ingress Tests.” Journal of Pharmaceutical Science and Technology 63, no. 5
(September–October 2009): 489–98.
- Handbook, Nondestructive Testing. Leak Testing. 3rd ed., vol. 1. Columbus, OH: American Society for Nondestructive Testing, 1998