DYE INGRESS, UNA POBRE APUESTA EN UN JUEGO DE ALTO RIESGO

El método de prueba de ingreso de tinte continúa siendo un método de prueba utilizado para la integridad del cierre de contenedores (CCI) dentro de la industria farmacéutica. Para alto riesgo aplicaciones parenterales este método no es adecuado enfoque debido a la fiabilidad del método y la medida. Para aplicaciones con fármacos de moléculas grandes o para formatos de envases inyectables precargados, el uso de un tinte, el método de prueba de ingreso simplemente no funcionará. Hay una campaña activa para comprender todas las dinámicas y implicaciones de implementar un método de prueba CCI. La transición a un método de prueba determinista para alto riesgo para aplicaciones CCI son una cuestión de sentido común para seguridad del paciente.

La revisión de agosto de 2016 de los Estados Unidos Capítulo 1207 de la Farmacopea (USP) “Integridad del paquete Evaluación: productos estériles”, establece un plan para métodos de prueba más deterministas. El documento conduce una agenda clara, fomentando la validación de los factores que enfrentan cualquier método de prueba. La USP 1207 no rechaza el uso del método de ingreso de tinte, en base excluiría su uso para muchas aplicaciones. USP 1207 no es pionera en términos de enfoque prescrito para el control de calidad, simplemente aclara que los métodos de prueba usados tradicionalmente pueden tener limitaciones significativas.

Nuevos conceptos como el máximo permitido Límite de fuga (MALL) cambia el pensamiento convencional relacionados con CCI. Todos los contenedores gotean hasta cierto punto. Comprender qué nivel de fuga, ya sea a través de investigación o mediante investigación, proporciona los requisitos para la seguridad del paciente. Ese requisito puede luego se utilizará para identificar el método de prueba apropiado. Para las clases de productos parenterales, los defectos en el rango de micrómetros se consideran crítico.Hasta la fecha, la crítica principal de la prueba de ingreso de tinte ha sido la subjetividad de la inspección visual. Con la proliferación actual de grandes tratamientos de moléculas, el caso contra la entrada de tinte debe restablecerse el método. Hay una mayor limitación al método de ingreso de tinte asociado con la física real de la prueba.

LA ENTRADA DE TINTE

No existe un estándar global para el método de prueba de ingreso de tinte, y es importante tener en cuenta que diferentes reguladores difieren en su enfoque prescrito. El método de entrada de tinte es similar al baño de agua, pero requiere una serie de eventos que ocurren para que un defecto sea detectado de manera efectiva. El método comienza con (1) sumergir el contenedor debajo de una solución de tinte dentro de un recipiente de vacío y jalar vacío en el recipiente. (2) Debajo del vacío un defecto a la muestra necesitaría filtrar el contenido en la solución de tinte. (3) Al devolver el recipiente a la presión atmosférica. El vacío desarrollado dentro del recipiente en la etapa (2) haría que el tinte regresara al recipiente.

Los principales desafíos probabilísticos que enfrenta el ingreso de tinte están asociados con la etapa (2) del ciclo de prueba:
• Es necesario evacuar suficiente volumen del recipiente durante la etapa (2) del ciclo para crear suficiente vacío en el interior el recipiente para extraer el tinte en el recipiente.
• Si hay poco o ningún aire dentro del recipiente, se generará poca o ninguna fuerza en la etapa (2) para extraer líquido del envase. En esta circunstancia, la entrada de tinte en la etapa (3) es altamente probabilística.
• Si hay aire en el recipiente, las propiedades químicas del contenido del recipiente determinarán la eficacia del fluido. El contenido puede filtrarse fuera del recipiente durante la etapa (2). El vacío aplicado en la etapa (2) será menos efectivo al estirar líquido del recipiente, especialmente con líquidos más viscosos. [4]

Los factores que afectarán un método de prueba de fugas por entrada de tinte incluyen la tensión superficial del baño de tinte, los niveles de prueba de presión del método, espacio de cabeza del recipiente y química del producto. La FDA y la EMA requieren que las pruebas de CCI sean realizadas con producto real o producto que imita las condiciones físicas y químicas del producto natural. Generalmente, hay poca estandarización para la prueba de ingreso de tinte, y el impacto de las condiciones del envase y del producto en el método, el rendimiento impide aún más la capacidad del método. [4] Los productos de moléculas grandes impedirán en gran medida la fuga del producto. durante el método de prueba, lo que evita que el tinte penetre en un defecto en la etapa final de la prueba

INVESTIGACION RECIENTE

Investigaciones recientes han intentado apoyar el uso de la entrada de tinte. El estudio implementó el uso de micro capilares como el defecto para sus controles positivos. Independientemente del diámetro interno de los micro capilares, el estudio no logra reconocer o eliminar las falsas implicaciones creadas por el uso de micro capilares. Fundamentalmente los capilares no interactúan con tinte o producto azul de la forma en que lo hace un defecto crítico normal.

El uso de capilares y micropipetas se realiza por efecto de la tensión superficial del líquido y la física asociada del volumen capilar. Toda la investigación que ha defendido el uso del método de prueba de ingreso de tinte solo ha utilizado capilares como un defecto o un vial con volumen de espacio de cabeza como el recipiente de elección para producir resultados favorables. Toda la investigación que han identificó la entrada de tinte como probabilística e ineficaz han utilizado fugas en el cuerpo de vidrio del recipiente o han utilizó dispositivos inyectables precargados con poco o ningún espacio de cabeza

EL CAMINO HACIA ADELANTE

Existen muchas alternativas al método de ingreso de tinte. USP 1207 no solo creó una lista extensa de métodos deterministas efectivos, también describe cada método en detalle sin llegar a describir exactamente cómo ejecutar el método. La investigación científica actual ha definido normas apropiadas para la integridad eficaz del cierre de envases. La aplicación amplia e indiscriminada de cualquier método sin una validación completa conducirá a fallas críticas. Reconocer cuándo un método es apropiado y efectivo para establecer la integridad del cierre del contenedor es vital para cualquier el éxito de la organización. Las distintas decisiones que se toman para lograr la seguridad del paciente tienen efectos duraderos en una organización.

REFERENCIAS

1. United States Pharmacopeia. USP Regulatory Guidance Document: Chapter 1207 Package Integrity Evaluation—Sterile Products.
2. Kirsch, Lee E., Lida Nguyen, Craig S. Moeckly, and Ronald Gerth. “Pharmaceutical Container/Closure Integrity. II: The Relationship Between Microbial Ingress and Helium Leak Rates in Rubber-Stoppered Glass Vials.” PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 51, no. 5 (September–October 1997): 195–202.
3. Victor, Ken G., Lauren Levac, Michael Timmins, and James Veale. “Method Development for Container Closure Integrity Evaluation via Headspace Gas Ingress by Using Frequency Modulation Spectroscopy.” Journal of Pharmaceutical Science and Technology 71, no. 6 (November–December 2017): 429–53. doi:10.5731/pdajpst.2017.007518
4. Wolf, Heinz, Tony Stauffer, Shu-Chen Y Chen, Yoojin Lee, Ronald Forster, Miron Ludzinski, Madhav Kamat, Brian Mulhall, and Dana Morton Guazzo. “Vacuum Decay Container/Closure Integrity Testing Technology. Part 2. Comparison to Dye Ingress Tests.” Journal of Pharmaceutical Science and Technology 63, no. 5 (September–October 2009): 489–98.
5. Handbook, Nondestructive Testing. Leak Testing. 3rd ed., vol. 1. Columbus, OH: American Society for Nondestructive Testing, 1998