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In der pharmazeutischen und medizintechnischen Industrie ist die Gewährleistung der Integrität von Produktverpackungen entscheidend für die Aufrechterhaltung der Sterilität, der Wirksamkeit und der Patientensicherheit. Die Methoden zur Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen (CCIT) spielen eine entscheidende Rolle bei der Erkennung von Lecks, die das Produkt gefährden könnten. Traditionell werden Farbstoffpenetrationstests häufig zur Identifizierung undichter Verpackungen eingesetzt. Fortschritte bei den Prüfverfahren haben jedoch zur Einführung empfindlicherer und zuverlässigerer Methoden wie z. B. der Helium-Leckerkennung geführt.

Die Grenzen der Farbstoffpenetrationstests

Der Farbstoffpenetrationstest ist eine gängige Methode der Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen, hat jedoch ihre Grenzen, die die Zuverlässigkeit der Prüfergebnisse beeinträchtigen können.

• Mangelnde Empfindlichkeit – Der Farbstoffpenetrationstest basiert auf der visuellen Erkennung von Farbstoff, der durch undichte Stellen eingedrungen ist. Mit dieser Methode werden in der Regel Lecks im Bereich von 20–25 Mikrometern erkannt, was, insbesondere bei aseptischen Verpackungen, die eine Leckerkennung im Submikrometerbereich erfordern, für die Gewährleistung der Sterilität möglicherweise nicht ausreicht.
• Subjektivität der Ergebnisse – Die Genauigkeit des Farbstoffpenetrationstest hängt von der Fähigkeit des Beobachters ab, das Vorhandensein von Farbstoff im Behälter zu erkennen. Menschliche Fehler, unterschiedliche Lichtverhältnisse und Unstimmigkeiten bei der Interpretation können zu falsch positiven oder falsch negativen Ergebnissen führen.
• Zerstörende Prüfung – Der Farbstoffpenetrationstest ist eine zerstörende Prüfmethode, das heißt, die geprüften Proben können nicht für eine weitere Bewertung oder Produktfreigabe verwendet werden. Dies kann zu vermehrtem Ausschuss und höheren Prüfkosten führen.
• Lange Prüfdauer – Bei der Prüfung müssen die Proben für eine bestimmte Dauer, die in der Regel zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden liegt, in den Farbstoff getaucht werden, damit der Farbstoff die undichten Stellen durchdringen kann. Diese längere Testzeit verringert die Effizienz der Qualitätskontrollverfahren.
• Unfähigkeit, mikroskopische Lecks zu erkennen – Farbstoffpenetrationstests können Mikrolecks, die kleiner als der nachweisbare Bereich sind, insbesondere unter Vakuumbedingungen, nicht erkennen.

Angesichts dieser Herausforderungen besteht ein wachsender Bedarf an fortschrittlicheren, zuverlässigeren Methoden zur Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen. Die Helium-Leckerkennungstechnologie  löst diese Probleme effektiv und bietet hervorragende Lecksuchfunktionen.

Beschränkungen mit der Helium-Leckerkennungstechnologie überwinden

Die Helium-Leckerkennung ist eine äußerst zuverlässige Methode zur Beurteilung der Integrität komplexer pharmazeutischer und parenteraler Produkte. Bei dieser Technik wird Heliumgas in ein versiegeltes System eingeleitet und Lecks werden anhand des Gasaustritts erkannt. Durch die Messung der Heliumkonzentration können selbst kleinste Lecks präzise identifiziert werden.

Diese fortschrittliche Prüfmethode wird häufig zur Bewertung der Unversehrtheit von vorgefüllten Spritzen, Kaltform-Blisterverpackungen, Folienbeuteln und verschiedenen anderen pharmazeutischen Verpackungsformaten eingesetzt. Sie ist besonders effektiv, wenn es darum geht, eine sichere Abdichtung zwischen den Komponenten des primären Behälterverschlusssystems zu gewährleisten. Sie ist daher eine zuverlässige Lösung für die Aufrechterhaltung der Produktsicherheit und -qualität in der Pharmaindustrie.

Warum wird Helium als Prüfgas verwendet?

Helium wird aufgrund seiner einzigartigen Eigenschaften, die es für hochempfindliche und präzise Tests ideal machen, weithin als Prüfgas für die Lecksuche eingesetzt. Hier sind die Gründe dafür:

• Ungiftig, nicht kondensierbar und nicht entflammbar – Helium ist für den Einsatz zu pharmazeutischen Zwecken vollkommen sicher.
• Chemisch inert – Helium reagiert nicht mit den Verpackungsmaterialien, so dass genaue und unverfälschte Prüfergebnisse gewährleistet sind.
• Äußerst geringe Atomgröße – Heliummoleküle können selbst die kleinsten Leckstellen problemlos passieren und sind daher im Hinblick auf die Erkennung von Mikrolecks äußerst effektiv.
• Kostengünstig und leicht verfügbar – Im Vergleich zu anderen Prüfgasen ist Helium wirtschaftlicher und leicht zu bekommen.
• Niedrige natürliche Konzentration in der Atmosphäre – Mit einem Anteil von nur wenigen Teilen pro Million (ppm) in der Luft liefert Helium äußerst zuverlässige und präzise Ergebnisse bei der Lecksuche.

Vorteile der Helium-Leckerkennungstechnologie

• Einhaltung von Vorschriften – Die Helium-Leckerkennung erfüllt die Richtlinien der USP <1207> und ist eine zuverlässige, quantitative Methode.
• Verbesserte Produktsicherheit – Erkennt selbst kleine Lecks, gewährleistet Sterilität und minimiert das Kontaminationsrisiko.
• Kosteneffizienz – Langfristige Einsparungen durch Reduzierung von Produktverlusten und Nachbearbeitung.
• Vielseitige Anwendung – Geeignet für verschiedene Verpackungsarten, einschließlich Fläschchen, Spritzen und Blisterverpackungen.

Der Farbstoffpenetrationstest ist zwar eine bewährte Methode zur Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen, doch aufgrund seiner begrenzten Empfindlichkeit, Subjektivität und Effizienz eignet er sich weniger für moderne pharmazeutische und medizinische Verpackungsanforderungen. Die Helium-Leckerkennungstechnologie bietet eine hervorragende Alternative, da sie eine hochempfindliche und quantitative Lecksuche ermöglicht. Mit der Weiterentwicklung der Industriestandards wird die Helium-Leckerkennung die bevorzugte Methode zur Gewährleistung der Verpackungsintegrität und Patientensicherheit werden.

In der Welt der Arzneimittelproduktion, in der viel auf dem Spiel steht, ist die Gewährleistung der Sterilität und Integrität von Verpackungen unabdingbar. Die Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen (CCIT) ist ein grundlegender Schritt der Qualitätssicherung, mit dem überprüft wird, ob die Verpackungssysteme das Eindringen von Mikroorganismen und das Auslaufen von Produkten während der gesamten Haltbarkeitsdauer eines Arzneimittels verhindern.

Was bedeutet LOD bei CCIT?

Die Nachweisgrenze (LOD) im Zusammenhang mit CCIT bezieht sich auf das kleinste Leck oder die kleinste Defektgröße, die eine Prüfmethode mit einem hohen Maß an Zuverlässigkeit erkennen kann. Sie definiert die Erkennungsschwelle für das System und bietet einen Maßstab für die Bewertung der Prüfleistung. Im Gegensatz zu probabilistischen Methoden, wie der Farbstoffpenetration, bieten deterministische Methoden – einschließlich Vakuumverfall, MicroCurrent-HVLD und Helium-Leckerkennung – genauere, reproduzierbare und quantitative Ergebnisse mit gut definierten Nachweisgrenzen.

Warum die Nachweisgrenze für die Patientensicherheit und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften wichtig ist

Ein unentdecktes Mikroleck in einer sterilen Injektionslösung kann zu Kontamination, verminderter Wirkstärke oder beeinträchtigter Wirksamkeit führen – und damit ein erhebliches Risiko für die Gesundheit der Patienten darstellen. Die Bestimmung und Validierung der Nachweisgrenze stellt sicher, dass die verwendete Prüfmethode Lecks erkennen kann, die die Produktintegrität gefährden würden.

Aus regulatorischer Sicht schreiben Normen wie USP <1207> und die künftige USP <382> die Validierung von CCIT-Methoden vor und betonen dabei die Bedeutung deterministischer Prüfmethoden und der maximalen zulässigen Leckgrenze (MALL). Die Aufsichtsbehörden erwarten von den Herstellern zunehmend, dass sie ihre Methoden mit Erkennungsmöglichkeiten bis zu einer Fehlergröße von maximal 20 µm validieren, wobei einige deterministische Technologien eine zuverlässige Erkennung bis zu 5 µm oder weniger ermöglichen.

Deterministische CCI-Prüfmethoden von PTI

Vakuumverfalltechnologie

Die Vakuumverfallprüfung ist eine hochpräzise und zuverlässige Methode zur Leckerkennung in Verpackungen. Sie liefert konsistente, quantitative Ergebnisse mit klaren Bestanden/Nicht bestanden-Ergebnissen. Die VeriPac-Serie von PTI war maßgeblich an der Etablierung der ASTM F2338 beteiligt – dem Standard für die Dichtheitsprüfung im Vakuumverfall. Die in den USP-Kapiteln über die Integrität von Behälterverschlüssen (CCI) anerkannten VeriPac-Systeme verwenden Absolut- oder Differenzdruckmesswandler für die zerstörungsfreie Prüfung. Dies ermöglicht die Erkennung von Mikrolecks und Defekten, die die Verpackungsintegrität beeinträchtigen können, und macht sie zu einer zuverlässigen Lösung für CCI.

Helium-Leckerkennung

Die Helium-Leckerkennung (HLD) ist ein hochempfindliches Verfahren zur Erkennung von Mikrolecks unter Verwendung von Helium als Prüfgas. Seine inerte, nicht brennbare Beschaffenheit und seine geringe Atomgröße ermöglichen genaue Messungen der Leckrate. HLD funktioniert nach den Prinzipien der Massenspektrometrie und erkennt ionisiertes Helium, um präzise, quantitative Ergebnisse zu liefern. Mit einer Nachweisempfindlichkeit von nur 1×10?¹² l/s übertrifft es herkömmliche Methoden wie Blasen- oder Farbstoffprüfungen. Die Heliumprüfung ist ideal für die Beurteilung von Verpackungen in den verschiedenen Phasen des Produktlebenszyklus und gewährleistet eine hohe Integrität und Leistung.

MicroCurrent HVLD-Technologie

Die MicroCurrent-HVLD von PTI ist eine fortschrittliche, zerstörungsfreie CCI-Prüfmethode für flüssigkeitsgefüllte parenterale Behälter. Sie eignet sich für den Einsatz in vorgefüllten Spritzen, Vials, Ampullen, BFS-Behältern und Biologika. Das System verwendet Elektrodensonden zur Erkennung von Lecks durch die Überwachung von Änderungen des Stromflusses. Im Gegensatz zu herkömmlichen HVLD arbeitet es mit einer ungefähr 50 % niedrigeren Spannung, wodurch die Produktbelastung um über 95 % reduziert wird. Durch seine Kompatibilität mit Lösungen mit niedriger Leitfähigkeit ist es ideal für empfindliche Biologika und gewährleistet die Einhaltung von Vorschriften, Sicherheit und Produktintegrität.

Die Bestimmung der Nachweisgrenze ist nicht nur eine technische Anforderung, sondern ein entscheidender Meilenstein für die Qualität und die Einhaltung von Vorschriften in der Arzneimittelproduktion. Da die Sicherheit der Patienten auf dem Spiel steht und strenge behördliche Standards gelten, ist die Auswahl und Validierung der geeigneten CCIT-Methode mit einer festgelegten Nachweisgrenze unerlässlich. Technologien wie Vakuumverfall und MicroCurrent-HVLD bieten einen zuverlässigen Weg zu konformen und leistungsstarken Dichtheitsprüfungen, insbesondere wenn sie mit lasergebohrten Positivkontrollen validiert werden.